免疫缺陷小鼠的發(fā)展史及應(yīng)用領(lǐng)域

免疫缺陷動(dòng)物已經(jīng)成為人類研究腫瘤免疫最為重要的工具。通過(guò)了解免疫缺陷小鼠的發(fā)展歷史，可以幫助我們理解免疫缺陷小鼠的特點(diǎn)及其相關(guān)研究的基礎(chǔ)知識(shí)。

一、免疫缺陷小鼠的發(fā)展史

1. Nude小鼠，1966年

科學(xué)家首次發(fā)現(xiàn)在C57BL/6品系中的Foxn1基因突變會(huì)導(dǎo)致胸腺上皮細(xì)胞發(fā)育異常，表現(xiàn)出沒(méi)有毛發(fā)，且致使血液中缺乏T細(xì)胞，小鼠免疫力顯著降低，但NK細(xì)胞活性增強(qiáng)，體液免疫能力正常，導(dǎo)致人類造血干細(xì)胞無(wú)法移植?？捎糜谌祟惸[瘤及各種免疫缺陷疾病的研究。

2. CB17-scid小鼠，1983年

1983年科學(xué)家發(fā)現(xiàn)在CB17小鼠品系中的Prkdc突變首次讓人類PBMCs能夠在該小鼠品系中的移植得以極低水平的存活，但無(wú)法重建人類免疫系統(tǒng)。后續(xù)研究發(fā)現(xiàn)CB17-Scid缺乏成熟的T細(xì)胞和B細(xì)胞，但依然存在很高的NK細(xì)胞活性和固有免疫力，導(dǎo)致造血人類干細(xì)胞無(wú)法移植，該品系還是難以成為好的人源化小鼠模型。

3．Nod-scid小鼠，1995年

偶然的機(jī)會(huì)Shultz發(fā)現(xiàn)將scid突變小鼠和Non-obesediabetic（NOD）小鼠雜交后出生的NOD-scid小鼠能夠支持更多人類PBMCs或者造血干細(xì)胞移植的生長(zhǎng)，后續(xù)研究發(fā)現(xiàn)該雜交品系抑制了NK細(xì)胞的活性，并且還伴隨有固有免疫系統(tǒng)的缺陷。該品系成為近20年應(yīng)用最廣的重癥免疫缺陷型小鼠，并且和眾多不同品系雜交產(chǎn)生了更多的亞型小鼠。

4. IL2rg小鼠，1995年

1995年，數(shù)個(gè)獨(dú)立的實(shí)驗(yàn)室報(bào)告了IL-2Rγ-chain基因位點(diǎn)的突變會(huì)導(dǎo)致小鼠淋巴系統(tǒng)發(fā)育不良。IL-2Rγ-chain是細(xì)胞因子IL-2，4，7，9，15和21受體的至關(guān)重要的組成部分，而其突變將導(dǎo)致這些細(xì)胞因子的信號(hào)傳導(dǎo)受阻，使得NK細(xì)胞發(fā)育嚴(yán)重受阻，且T細(xì)胞和B細(xì)胞的功能也受到極大的破壞。在后面數(shù)年中進(jìn)一步得到了IL2rg-/-小鼠，在此小鼠中人類造血干細(xì)胞和PBMCs的移植變得容易了很多。

5. Rag1-/-和Rag2-/-小鼠，2000年

科學(xué)家發(fā)現(xiàn)Rag1基因敲除后，小鼠體內(nèi)的V(D)J重組喪失，T和B淋巴細(xì)胞分化、發(fā)育被完全阻斷，使得小鼠血液中T細(xì)胞和B細(xì)胞喪失了正常的功能，引起一類嚴(yán)重的聯(lián)合免疫缺陷，同樣的表型在Rag2突變小鼠中也發(fā)生了。

二、常用免疫缺陷小鼠特征對(duì)比

三、部分重要免疫缺陷小鼠及其發(fā)展方向

1. 其中最受關(guān)注的便是NRG小鼠（Rag2，IL2rg雙敲小鼠），普遍認(rèn)為是當(dāng)今免疫缺陷程度最高的動(dòng)物模型。將可誘導(dǎo)的uPA系統(tǒng)引入該品系，生產(chǎn)出URG小鼠，據(jù)研究人員表示，URG足以媲美FRG小鼠，可以重建最高80%的人類肝臟組織，用來(lái)研究HBV和HCV感染，以及藥物毒性和代謝過(guò)程。

2. NRG與Fah-/-小鼠雜交獲得的FRG小鼠成為了人源化肝臟研究領(lǐng)域最重要的模型，利用這個(gè)模型，使得我們研究得以研究肝臟纖維化疾病，肝臟代謝性疾病，藥物代謝途徑，肝臟腫瘤疾病，人類寄生蟲(chóng)（瘧疾）和感染性疾病。

3.NOD-scid小鼠與IL2rg-/-雜交所得的品系NOG（NOD/Shi-scid,IL-2Rγnull）小鼠，與NOD/scid小鼠相比，NOG/NSG小鼠的人體細(xì)胞和組織移植存活率顯著提高，同時(shí)能夠植入更高比例的正?；虬┳?nèi)祟惣?xì)胞和組織。另外，NOG小鼠還能滿足作為人類免疫系統(tǒng)模型的需求，植入人類造血干細(xì)胞后，NOG小鼠的外周淋巴組織可以產(chǎn)生人類T細(xì)胞。

四、免疫缺陷小鼠應(yīng)用領(lǐng)域

1. 腫瘤學(xué)研究：腫瘤生長(zhǎng)、腫瘤轉(zhuǎn)移、腫瘤復(fù)發(fā)及抗腫瘤藥物篩選等研究。其中BALB/cNude小鼠在建立異種移植瘤模型較常見(jiàn)。

2. 免疫系統(tǒng)研究：免疫缺陷小鼠由于免疫功能缺陷因此可以用于免疫系統(tǒng)中如T細(xì)胞、B細(xì)胞、NK細(xì)胞及免疫相關(guān)疾病的研究，并且BALB/cNude還可以制備高效多產(chǎn)的單克隆抗體。

3. 肝臟研究：主要是指肝臟再生功能，藥物代謝及肝臟相關(guān)疾病研究。

4. 感染性疾?。河捎趯?duì)環(huán)境細(xì)菌和病毒敏感，免疫缺陷小鼠是適用于研究病毒、細(xì)菌感染的動(dòng)物模型。

本文參考資料來(lái)源：Gene&Peace