四類動(dòng)脈粥樣硬化模型動(dòng)物優(yōu)勢對(duì)比

動(dòng)脈粥樣硬化(AS)是一種血管性病變，其形成是一個(gè)長期復(fù)雜的過程，故要求用于研究的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物與人的血管解剖特點(diǎn)相近，對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化易感，且生命力和抗感染能力強(qiáng)。疾病的發(fā)展具有多樣性和復(fù)雜性，每一種動(dòng)物模型也具有各自的優(yōu)缺點(diǎn)，因此，了解各種動(dòng)物模型的特點(diǎn)是進(jìn)行疾病研究的基礎(chǔ)。

一、小鼠

小鼠作為模型動(dòng)物在動(dòng)脈粥樣硬化中的研究最為廣泛，其病變過程與人類病變過程主要特征大體相似，小鼠的優(yōu)點(diǎn)是購買與飼養(yǎng)的成本低，易于繁殖還可用于基因操作，同時(shí)其發(fā)病周期相對(duì)較短，對(duì)病變進(jìn)程的觀察較為有利。對(duì)小鼠AS模型的誘導(dǎo)使用的最多的是基因修飾(基因敲除或插入)型小鼠，基因修飾可以影響到特定細(xì)胞的水平和功能，對(duì)于剖析動(dòng)脈粥樣硬化生成機(jī)理具有重要作用。小鼠體型小、實(shí)驗(yàn)操作簡便易行、實(shí)驗(yàn)周期較短、繁殖速度快、成本低廉等優(yōu)點(diǎn)使其成為動(dòng)脈粥樣硬化研究中最重要的轉(zhuǎn)基因動(dòng)物模型。但是，體型小同時(shí)也限制了小鼠模型可進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)類型，無法進(jìn)行類似介入支架等操作。

ApoE^-/-小鼠

ApoE^-/-小鼠在正常飲食下即可產(chǎn)生復(fù)雜的血管病變，主要發(fā)生在主動(dòng)脈根、頭臂動(dòng)脈和其他分支，以及頸動(dòng)脈和肺動(dòng)脈，并且這些病變與人類動(dòng)脈粥樣硬化病變具有可比性。普通飼料喂養(yǎng)，小鼠在8-10周齡時(shí)開始出現(xiàn)泡沫細(xì)胞病變，15周齡時(shí)出現(xiàn)中間病變大量平滑肌細(xì)胞向外移行，超過20周齡時(shí)，在主動(dòng)脈根部可以形成明顯的由平滑肌細(xì)胞、細(xì)胞外基質(zhì)、纖維帽組成的纖維斑塊。喂食高脂高膽固醇飼料可加速動(dòng)脈粥樣硬化病變的進(jìn)程，促使小鼠產(chǎn)生更高級(jí)的病變，血管內(nèi)壁膽醇結(jié)晶、壞死中心和鈣化明顯。

但是ApoE^-/-小鼠也存在一些缺陷，人類動(dòng)脈粥樣硬化病變過程中最為關(guān)鍵的蛋白是LDL，而ApoE^-/-小鼠血漿膽固醇主要受脂蛋白殘粒運(yùn)載并不是LDL，另外，ApoE蛋白同時(shí)還有其它功能，包括影響免疫功能、巨噬細(xì)胞生理和脂肪組織生理功能，每項(xiàng)功能都對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化有影響，使得分析其具體機(jī)制變得復(fù)雜。

LDLR^-/-小鼠

低密度脂蛋白受體(LDLR)能介導(dǎo)LDL和VLDL的胞吞作用，對(duì)于脂蛋白的內(nèi)穩(wěn)態(tài)十分重要，缺失主要影響脂蛋白的攝取和清除，正常飲食下小鼠血漿中即可產(chǎn)生大量的LDL膽固醇。但是，僅通過普通飼料喂養(yǎng)，LDLR^-/-小鼠產(chǎn)生的斑塊病變有限，要造成明顯的斑塊病變?nèi)孕栾曃垢咧吣懝檀硷暳稀?/p>

除了ApoE^-/-和LDLR^-/-小鼠外，用于動(dòng)脈粥樣硬化研究的轉(zhuǎn)基因小鼠還有ApoA-1(HDL的主要脫輔基蛋白)、ApoA-II、ApoA-IV、磷脂轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(PLTP)、卵磷脂膽固醇?；D(zhuǎn)移酶(LCAT)等轉(zhuǎn)基因小鼠。

二、大鼠

大鼠體型更大，使得實(shí)驗(yàn)操作更加簡單。但大鼠主動(dòng)脈細(xì)小，缺乏滋養(yǎng)血管、動(dòng)脈內(nèi)膜下層較薄、中膜彈性蛋白較少，而且和人類在生理及解剖結(jié)構(gòu)上存在差異，使很多藥物和技術(shù)方法在大鼠模型實(shí)驗(yàn)中有效，但在人類身上卻無效。種種差異使大鼠在臨床動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中的應(yīng)用也頗為受限，目前應(yīng)用大鼠主要進(jìn)行動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)病機(jī)制及病理進(jìn)展過程、小型介入性手術(shù)等動(dòng)物實(shí)驗(yàn)。

三、兔

兔類對(duì)外源性膽固醇具有天然的高吸收率，是最早用于建立動(dòng)脈粥樣硬化模型的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物，也是目前建立高脂血癥和動(dòng)脈粥樣硬化模型常見的動(dòng)物之一。兔體型相對(duì)較大，而且動(dòng)脈解剖結(jié)構(gòu)上與人類相近，在脂蛋白代謝方面也與人類有相似之處，比如血漿均有CETP活性，ApoB都只存在于乳糜微粒中，ApoB編碼部位都在肝臟。但是兔類脂蛋白以HDL為主，肝細(xì)胞LDL受體表達(dá)較低，導(dǎo)致其對(duì)血脂的清除能力較差。

飲食方面，由于兔類對(duì)外源性膽固醇的高吸收率，使得它們對(duì)高脂飼料非常敏感，高脂血癥引發(fā)的AS病變發(fā)生極快且范圍很廣。同時(shí)由于兔類沒有肝酯酶，所以必須使兔子血清膽固醇達(dá)到很高水平才能形成斑塊，這會(huì)導(dǎo)致內(nèi)臟器官產(chǎn)生脂質(zhì)沉著，免疫力下降，在實(shí)驗(yàn)中很容易因?yàn)楦腥舅劳?。兔子作為植食性?dòng)物，其脂質(zhì)代謝方式和人類也存在差異，而且兔子冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的病變較多出現(xiàn)在心臟的小動(dòng)脈內(nèi)，而人類動(dòng)脈粥樣硬化病變則主要出現(xiàn)在冠狀動(dòng)脈的大分支。

四、豬

豬是目前動(dòng)脈粥樣硬化造模中與人類相似程度非常高，僅次于靈長類的常用動(dòng)物，小型豬的各臟器結(jié)構(gòu)特征與代謝特點(diǎn)與人體大致相近。豬血漿中脂蛋白的生化特性、LDL結(jié)構(gòu)以及載脂蛋白等也和人類相似，在動(dòng)脈粥樣硬化易感性方面和人類最為接近。豬的凝血系統(tǒng)以及纖溶系統(tǒng)與人類的相似程度遠(yuǎn)遠(yuǎn)優(yōu)于其他動(dòng)物，在各類實(shí)驗(yàn)造模、介入手術(shù)操作、藥物實(shí)驗(yàn)、標(biāo)本制備等多種研究中廣泛使用。另一方面，小型豬AS病變部位也與人類相似，在各類復(fù)制AS模型實(shí)驗(yàn)中應(yīng)用較多。目前國外常用的小型豬有Landrace、Yuctan、Hanfold、Nebraska、Yorkshire等種系，國內(nèi)較常用的小型豬是貴州香豬、五指山小型豬、巴馬小型豬、藏豬等。

同時(shí)，實(shí)驗(yàn)豬也有不可避免的劣勢，豬的生長周期較長，飼養(yǎng)及造模花費(fèi)精力太多，占用資源及空間較大，樣本量相對(duì)較少，很容易出現(xiàn)個(gè)體之間的偏差。

原文作者：云南洛宇生物科技