協(xié)同生物
慢性腎病(CKD)困擾著全球近8.5億人，其一線治療方法是飲食干預(yù)。已有研究證實，腸道菌群與慢性腎病進展相關(guān)，飲食中含硫氨基酸（Saa）的攝入量影響該疾病進展，但具體機制仍不明確。來自哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院的Wendy S. Garrett團隊，利用小鼠慢性腎病模型研究了腸道微生物群和蛋白質(zhì)攝入之間的機制聯(lián)系，發(fā)現(xiàn)細菌對含硫氨基酸的代謝通過硫化物抑制色氨酸酶來調(diào)節(jié)吲哚的產(chǎn)生，從而消除該代謝物在該模型系統(tǒng)中的尿毒癥毒性，并改善了小鼠慢性腎病的進展。研究結(jié)果于2020年9月發(fā)表在《Science》期刊上。
低含量Saa+Ade飲食和腸道菌群加劇慢性腎病進展
為驗證含硫氨基酸的攝入可以改善慢性腎病，作者利用慢性腎病模型小鼠進行實驗。通過高含量和低含量的硫氨基酸+腺嘌呤（Saa+Ade）飼料分別喂食SPF級小鼠、無菌小鼠，發(fā)現(xiàn)低含量Saa+Ade飼料組的SPF級小鼠的血清肌酐水平顯著升高，出現(xiàn)嚴重腎皮質(zhì)組織病理學(xué)變化，而同組的無菌小鼠的血清肌酐和腎損傷明顯減少；高含量Saa+Ade飼料組的SPF級小鼠和無菌小鼠表型相似，證明低含量Saa+Ade飲食加劇了慢性腎病表型，腸道菌群進一步放大了這些影響。
用醋酸鉛或亞甲藍法檢測SPF級和無菌小鼠盲腸硫化物水平，高含量Saa+Ade飼料組的SPF級小鼠盲腸硫化物水平高于低含量Saa+Ade飼料組，而無菌小鼠盲腸硫化物水平低于SPF級小鼠，說明腸道菌群將半胱氨酸代謝為H2S。使用16S核糖體RNA(rRNA)基因擴增子調(diào)查，低含量與高含量Saa飼料組的SPF級小鼠之間腸道菌群成員的分類豐度沒有任何顯著差異，說明健康小鼠盲腸硫化物的差異可能是由微生物功能的改變引起，而不是微生物群落結(jié)構(gòu)的改變引起的。
大腸桿菌與飲食中的Saa相互作用減少腎損傷
人類慢性腎病患者樣本的標準化大腸桿菌平均基因豐度高于非慢性腎病對照。在無菌小鼠中定植ASF菌群，或定植ASF菌群和大腸桿菌K-12，發(fā)現(xiàn)在低含量Saa+Ade飼料組，小鼠定植ASF和大腸桿菌（ASFE）具有更高的血清肌酐和更廣泛的小管炎、小管萎縮和脫落、管周纖維化和皮質(zhì)晶體，且盲腸硫化物水平較高。說明，大腸桿菌與飲食中的Saa相互作用調(diào)節(jié)腎功能。
TnaA可能是慢性腎病宿主與微生物相互作用的靶點
醋酸鉛硫化物檢測實驗表明，需氧或厭氧生長的大腸桿菌以劑量依賴性方式從半胱氨酸中產(chǎn)生硫化物，而硫化物通過生成修飾半胱氨酸殘基的多硫化物，導(dǎo)致S-硫化水合發(fā)揮作用。通過基于質(zhì)譜的定量蛋白質(zhì)組學(xué)分析，鑒定出212種s-硫酸化蛋白質(zhì)，其中，色氨酸酶（TnaA）可以將色氨酸降解為吲哚、丙酮酸和氨，而已知吲哚參與細菌與宿主的相互作用，還可通過靜脈轉(zhuǎn)運至肝臟，在肝臟被氧化，產(chǎn)生尿毒癥毒素硫酸吲哚酚，所以，TnaA成為研究慢性腎病小鼠模型中宿主-微生物相互作用的一個有吸引力的靶標。
Saa調(diào)節(jié)盲腸吲哚水平和腎功能
由于ASF細菌基因組均不編碼TnaA基因，利用LC-MS/MS無法檢測到ASF小鼠盲腸內(nèi)容物中的吲哚，暗示了大腸桿菌是該模型中吲哚的唯一生產(chǎn)者，測定了兩種飲食的ASF大腸桿菌小鼠盲腸內(nèi)容物中的吲哚，發(fā)現(xiàn)接受高含量Saa飼料的小鼠吲哚水平顯著降低，證明高含量Saa飲食不僅增加TnaAS-硫化，而且這種模式足以影響體內(nèi)TnaA活性。
