熊果酸緩解高脂飼料誘導(dǎo)的小鼠高膽固醇血癥

在高膽固醇血癥中，血清總膽固醇（TC）和低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）的濃度升高，這與動(dòng)脈粥樣硬化的風(fēng)險(xiǎn)增加密切相關(guān)。熊果酸（UA）是一種三萜羧酸化合物，被發(fā)現(xiàn)可以緩解高膽固醇血癥及其引起的心血管疾病。本研究旨在闡明UA治療高膽固醇血癥的靶點(diǎn)，并揭示其潛在的分子機(jī)制。

實(shí)驗(yàn)過程

C57BL/6小鼠喂食高脂飼料（40%脂肪熱量占比、1.25%膽固醇、0.5%膽酸鈉）12周以誘導(dǎo)高膽固醇血癥。使用肝組織通過靶向代謝組學(xué)驗(yàn)證UA的降膽固醇分子機(jī)制，使用血清檢測(cè)生化指標(biāo)，并使用整個(gè)主動(dòng)脈分析動(dòng)脈粥樣硬化病變的形成。

進(jìn)行非靶向代謝組學(xué)分析UA在體內(nèi)影響的代謝產(chǎn)物和相關(guān)途徑。通過靶點(diǎn)捕獲和熒光共定位分析了UA在小鼠肝臟中的主要脂質(zhì)代謝靶點(diǎn)。評(píng)估分子對(duì)接、凝膠內(nèi)熒光掃描和熱位移，以進(jìn)一步研究UA代謝產(chǎn)物與HMGCS1的結(jié)合位點(diǎn)。

實(shí)驗(yàn)結(jié)果與討論

我們的研究結(jié)果表明，HMGCS1是UA的主要脂質(zhì)代謝靶蛋白。UA代謝產(chǎn)物環(huán)氧修飾的UA與HMGCS1中Cys-129的硫醇不可逆地結(jié)合，抑制HMGCS1的催化活性，減少體內(nèi)膽固醇生物合成前體的產(chǎn)生。在飲食誘導(dǎo)的高膽固醇血癥小鼠中，UA治療顯著降低了血清中TC和LDL-C的含量以及整個(gè)主動(dòng)脈中動(dòng)脈粥樣硬化區(qū)域的形成。

這是首次闡明UA對(duì)HMGCS1的不可逆抑制機(jī)制。本研究增加了對(duì)UA的理解，特別是對(duì)降低膽固醇作用的分子機(jī)制的理解，并證明了UA作為治療高膽固醇血癥的新療法的潛力。

原文檢索： Ursolic-acid-inhibits-the-cholesterol-biosynthesis-and-alleviates-high-fat-diet-induced-hypercholesterolemia-via-irreversible-inhibition-of-HMGCS1-in-vivo.pdf (下載449)