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    四類動(dòng)脈粥樣硬化模型動(dòng)物優(yōu)勢(shì)對(duì)比

    動(dòng)脈粥樣硬化(AS)是一種血管性病變,其形成是一個(gè)長(zhǎng)期復(fù)雜的過(guò)程,故要求用于研究的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物與人的血管解剖特點(diǎn)相近,對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化易感,且生命力和抗感染能力強(qiáng)。疾病的發(fā)展具有多樣性和復(fù)雜性,每一種動(dòng)物模型也具有各自的優(yōu)缺點(diǎn),因此,了解各種動(dòng)物模型的特點(diǎn)是進(jìn)行疾病研究的基礎(chǔ)。

    一、小鼠

    小鼠作為模型動(dòng)物在動(dòng)脈粥樣硬化中的研究最為廣泛,其病變過(guò)程與人類病變過(guò)程主要特征大體相似,小鼠的優(yōu)點(diǎn)是購(gòu)買與飼養(yǎng)的成本低,易于繁殖還可用于基因操作,同時(shí)其發(fā)病周期相對(duì)較短,對(duì)病變進(jìn)程的觀察較為有利。對(duì)小鼠AS模型的誘導(dǎo)使用的最多的是基因修飾(基因敲除或插入)型小鼠,基因修飾可以影響到特定細(xì)胞的水平和功能,對(duì)于剖析動(dòng)脈粥樣硬化生成機(jī)理具有重要作用。小鼠體型小、實(shí)驗(yàn)操作簡(jiǎn)便易行、實(shí)驗(yàn)周期較短、繁殖速度快、成本低廉等優(yōu)點(diǎn)使其成為動(dòng)脈粥樣硬化研究中最重要的轉(zhuǎn)基因動(dòng)物模型。但是,體型小同時(shí)也限制了小鼠模型可進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)類型,無(wú)法進(jìn)行類似介入支架等操作。

    ApoE-/-小鼠

    ApoE-/-小鼠在正常飲食下即可產(chǎn)生復(fù)雜的血管病變,主要發(fā)生在主動(dòng)脈根、頭臂動(dòng)脈和其他分支,以及頸動(dòng)脈和肺動(dòng)脈,并且這些病變與人類動(dòng)脈粥樣硬化病變具有可比性。普通飼料喂養(yǎng),小鼠在8-10周齡時(shí)開(kāi)始出現(xiàn)泡沫細(xì)胞病變,15周齡時(shí)出現(xiàn)中間病變大量平滑肌細(xì)胞向外移行,超過(guò)20周齡時(shí),在主動(dòng)脈根部可以形成明顯的由平滑肌細(xì)胞、細(xì)胞外基質(zhì)、纖維帽組成的纖維斑塊。喂食高脂高膽固醇飼料可加速動(dòng)脈粥樣硬化病變的進(jìn)程,促使小鼠產(chǎn)生更高級(jí)的病變,血管內(nèi)壁膽醇結(jié)晶、壞死中心和鈣化明顯。

    但是ApoE-/-小鼠也存在一些缺陷,人類動(dòng)脈粥樣硬化病變過(guò)程中最為關(guān)鍵的蛋白是LDL,而ApoE-/-小鼠血漿膽固醇主要受脂蛋白殘粒運(yùn)載并不是LDL,另外,ApoE蛋白同時(shí)還有其它功能,包括影響免疫功能、巨噬細(xì)胞生理和脂肪組織生理功能,每項(xiàng)功能都對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化有影響,使得分析其具體機(jī)制變得復(fù)雜。

    LDLR-/-小鼠

    低密度脂蛋白受體(LDLR)能介導(dǎo)LDL和VLDL的胞吞作用,對(duì)于脂蛋白的內(nèi)穩(wěn)態(tài)十分重要,缺失主要影響脂蛋白的攝取和清除,正常飲食下小鼠血漿中即可產(chǎn)生大量的LDL膽固醇。但是,僅通過(guò)普通飼料喂養(yǎng),LDLR-/-小鼠產(chǎn)生的斑塊病變有限,要造成明顯的斑塊病變?nèi)孕栾曃垢咧吣懝檀硷暳稀?/p>

    除了ApoE-/-和LDLR-/-小鼠外,用于動(dòng)脈粥樣硬化研究的轉(zhuǎn)基因小鼠還有ApoA-1(HDL的主要脫輔基蛋白)、ApoA-II、ApoA-IV、磷脂轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(PLTP)、卵磷脂膽固醇酰基轉(zhuǎn)移酶(LCAT)等轉(zhuǎn)基因小鼠。

    二、大鼠

    大鼠體型更大,使得實(shí)驗(yàn)操作更加簡(jiǎn)單。但大鼠主動(dòng)脈細(xì)小,缺乏滋養(yǎng)血管、動(dòng)脈內(nèi)膜下層較薄、中膜彈性蛋白較少,而且和人類在生理及解剖結(jié)構(gòu)上存在差異,使很多藥物和技術(shù)方法在大鼠模型實(shí)驗(yàn)中有效,但在人類身上卻無(wú)效。種種差異使大鼠在臨床動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中的應(yīng)用也頗為受限,目前應(yīng)用大鼠主要進(jìn)行動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)病機(jī)制及病理進(jìn)展過(guò)程、小型介入性手術(shù)等動(dòng)物實(shí)驗(yàn)。

    三、兔

    兔類對(duì)外源性膽固醇具有天然的高吸收率,是最早用于建立動(dòng)脈粥樣硬化模型的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物,也是目前建立高脂血癥和動(dòng)脈粥樣硬化模型常見(jiàn)的動(dòng)物之一。兔體型相對(duì)較大,而且動(dòng)脈解剖結(jié)構(gòu)上與人類相近,在脂蛋白代謝方面也與人類有相似之處,比如血漿均有CETP活性,ApoB都只存在于乳糜微粒中,ApoB編碼部位都在肝臟。但是兔類脂蛋白以HDL為主,肝細(xì)胞LDL受體表達(dá)較低,導(dǎo)致其對(duì)血脂的清除能力較差。

    飲食方面,由于兔類對(duì)外源性膽固醇的高吸收率,使得它們對(duì)高脂飼料非常敏感,高脂血癥引發(fā)的AS病變發(fā)生極快且范圍很廣。同時(shí)由于兔類沒(méi)有肝酯酶,所以必須使兔子血清膽固醇達(dá)到很高水平才能形成斑塊,這會(huì)導(dǎo)致內(nèi)臟器官產(chǎn)生脂質(zhì)沉著,免疫力下降,在實(shí)驗(yàn)中很容易因?yàn)楦腥舅劳?。兔子作為植食性?dòng)物,其脂質(zhì)代謝方式和人類也存在差異,而且兔子冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的病變較多出現(xiàn)在心臟的小動(dòng)脈內(nèi),而人類動(dòng)脈粥樣硬化病變則主要出現(xiàn)在冠狀動(dòng)脈的大分支。

    四、豬

    豬是目前動(dòng)脈粥樣硬化造模中與人類相似程度非常高,僅次于靈長(zhǎng)類的常用動(dòng)物,小型豬的各臟器結(jié)構(gòu)特征與代謝特點(diǎn)與人體大致相近。豬血漿中脂蛋白的生化特性、LDL結(jié)構(gòu)以及載脂蛋白等也和人類相似,在動(dòng)脈粥樣硬化易感性方面和人類最為接近。豬的凝血系統(tǒng)以及纖溶系統(tǒng)與人類的相似程度遠(yuǎn)遠(yuǎn)優(yōu)于其他動(dòng)物,在各類實(shí)驗(yàn)造模、介入手術(shù)操作、藥物實(shí)驗(yàn)、標(biāo)本制備等多種研究中廣泛使用。另一方面,小型豬AS病變部位也與人類相似,在各類復(fù)制AS模型實(shí)驗(yàn)中應(yīng)用較多。目前國(guó)外常用的小型豬有Landrace、Yuctan、Hanfold、Nebraska、Yorkshire等種系,國(guó)內(nèi)較常用的小型豬是貴州香豬、五指山小型豬、巴馬小型豬、藏豬等。

    同時(shí),實(shí)驗(yàn)豬也有不可避免的劣勢(shì),豬的生長(zhǎng)周期較長(zhǎng),飼養(yǎng)及造?;ㄙM(fèi)精力太多,占用資源及空間較大,樣本量相對(duì)較少,很容易出現(xiàn)個(gè)體之間的偏差。

    原文作者:云南洛宇生物科技

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