飲食誘導(dǎo)的高膽固醇血癥促進膀胱癌發(fā)展的新機制

9月3日，中國科學(xué)院上海藥物研究所黃銳敏團隊、復(fù)旦大學(xué)嚴俊團隊聯(lián)合南京大學(xué)附屬鼓樓醫(yī)院郭宏騫團隊，在Cancer Research雜志上發(fā)表名為《Oxidized low-density lipoprotein links hypercholesterolemia and bladder cancer aggressiveness by promoting cancer stemness》的研究論文，揭示了高膽固醇血癥引起的氧化型低密度脂蛋白通過調(diào)控腫瘤細胞干性，進而促進膀胱癌的進展的機制。

高膽固醇血癥（hypercholesterolemia）是一種由血漿中低密度脂蛋白膽固醇水平過度增加引發(fā)的常見代謝紊亂疾病。它被認為是動脈粥樣硬化、冠心病和缺血性心臟病等心血管疾病的主要危險因素之一。

在此項研究中，研究人員利用兩種高膽固醇血癥小鼠模型（由高脂高膽固醇飼料誘導(dǎo)或敲除Ldlr基因），證實了血清中過量的膽固醇可增加膀胱癌小鼠移植瘤以及自發(fā)性膀胱癌的腫瘤干性，促進膀胱癌的發(fā)展。而經(jīng)選擇性膽固醇吸收抑制劑依折麥布（Ezetimibe）處理的高膽固醇血癥荷瘤小鼠，其腫瘤干性顯著降低，腫瘤生長明顯減緩，這提示攝入的膽固醇是促使膀胱癌惡性增高的原因。

基于此，科研團隊分析了血清中膽固醇的主要組分，最后聚焦于ox-LDL。進一步的受體驗證和信號通路分析發(fā)現(xiàn)，ox-LDL可與膀胱癌細胞膜表面受體CD36結(jié)合，影響細胞內(nèi)JAK2-STAT3信號通路，進而調(diào)控腫瘤細胞干性相關(guān)基因，促進膀胱癌細胞增殖。在膀胱癌病患的臨床樣本中也證實了上述發(fā)現(xiàn)，即血液中過高的ox-LDL水平提示了膀胱癌病人的不良預(yù)后。

高膽固醇血癥引起腫瘤宏環(huán)境（tumor macroenvironment）中ox-LDL升高，通過CD36/JAK2/STAT3信號通路增加膀胱癌細胞干性。

該研究首次確立了高膽固醇血癥和膀胱癌的相關(guān)性，提出了ox-LDL可能成為膀胱癌進展的風(fēng)險因子，揭示了高膽固醇血癥病患血清中的ox-LDL是一種外在系統(tǒng)性的調(diào)控腫瘤干性樣細胞的重要因子，為腫瘤宏環(huán)境(tumor macroenvironment)作用于腫瘤干性調(diào)控提供了一個有力例證。

研究中也提出了抑制膽固醇吸收、中和血清中ox-LDL或靶向CD36/JAK2/STAT3信號通路均有可能成為患有高膽固醇血癥的膀胱癌患者新型干預(yù)策略。