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    高脂飼料誘導(dǎo)不同實驗動物AS模型的差異

    研究動脈粥樣硬化(AS)病變及相關(guān)藥物的作用機制時,無法避開的一個問題就是如何選擇實驗動物?事實上,并沒有完美的模型,只有更適合的模型。AS動物模型病變特征具有明顯的種屬差異。只有充分評估這些差異,才能在實驗后期冷靜應(yīng)對。

    一、ApoE-/-小鼠

    盡管ApoE-/-小鼠已是目前研究AS最常用的轉(zhuǎn)基因動物模型,但是如果大量用于實驗,光動物購置費就需要數(shù)萬元。

    單純的ApoE-/-小鼠在3月齡時就會出現(xiàn)動脈脂肪堆積,如果配合高脂飼料,會很快出現(xiàn)典型的早期AS病變,非常利于研究者對AS病變的發(fā)生、發(fā)展過程和形成機制進(jìn)行研究。

    但是,飼料中膽固醇的比例不同會造成ApoE-/-小鼠病變部位的變異性。AS病變部位可能在主動脈弓、胸主動脈、腹主動脈之間發(fā)生變化,病變程度上也會有差異。ApoE-/-小鼠采用高脂飼料喂食后,AS病變通常較重,主要體現(xiàn)在血管內(nèi)膜膽固醇沉積,斑塊較重,但是很少見到斑塊破裂后血栓形成。

    如果AS病變太重,對于藥物研究來說是不太有利的,可能會造成假陰性??傮w來說,我們認(rèn)為高脂飼料喂食ApoE-/-小鼠誘導(dǎo)AS更適合用于研究疾病機制。

    二、SD大鼠

    大鼠對高脂飲食并不敏感,單純高脂飲食誘導(dǎo)是很難造模成功的。盡管有文獻(xiàn)表明在飼料中加入膽酸鈉和抗甲狀腺藥物,可以促進(jìn)膽固醇吸收,但效果仍然有限。

    大鼠可能最終會有明顯高脂血癥和血管內(nèi)膜膽固醇沉積,但是難以出現(xiàn)斑塊,與人類AS病變相去甚遠(yuǎn)。不過,這也解釋了一個現(xiàn)象,即大鼠高血脂與輕病變的矛盾。

    三、新西蘭兔

    兔子對膽固醇吸收率可達(dá)75%-90%,而且對血脂的清除能力很弱。因此,只要給予高脂飼料喂養(yǎng),很快就會形成AS,非常有利于短期內(nèi)藥物篩選。

    高脂飼料喂食的兔子AS病變特征是內(nèi)膜脂質(zhì)沉積、中膜彈力纖維破壞,很難達(dá)到粥樣斑塊的程度,這一點與人類AS存在差異。但是換個角度看,兔子AS模型似乎特別適用于研究AS早期的血管內(nèi)膜、中膜損傷機制。

    此外,由于長期的高脂飲食,又難以代謝,兔子經(jīng)常會出現(xiàn)肝腎功能損害。高脂飼料喂食1個月時,兔子已逐漸抗拒進(jìn)食,體重減輕,甚至可能出現(xiàn)膽固醇中毒而死亡的狀況。

    兔子還有一個特征,就是對實驗環(huán)境要求較高。高脂飲食加上生活環(huán)境不佳,兔子極易出現(xiàn)腹瀉,長期腹瀉會進(jìn)一步導(dǎo)致體液丟失、電解質(zhì)紊亂、酸堿平衡失調(diào),也會導(dǎo)致動物死亡。

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