高脂飼料可加重DSS誘導(dǎo)的小鼠結(jié)腸炎

炎癥性腸病(IBD)以腸慢性炎癥為特征，主要包括潰瘍性結(jié)腸炎和克羅恩病。在西方國家，估計有1/1000的人患有IBD。雖然IBD與遺傳易感性有關(guān)，但也發(fā)現(xiàn)這種疾病受到環(huán)境因素的影響。流行病學研究已經(jīng)將西方的高脂肪飲食與IBD聯(lián)系起來，此外，過去的幾十年內(nèi)，全世界的發(fā)病率都在增加，這可能部分歸因于發(fā)展中國家飲食習慣的改變。

臨床證據(jù)表明，高脂肪飲食和肥胖可能會增加IBD的風險。在臨床中，體重指數(shù)(BMI)高的患者表現(xiàn)出更嚴重的癥狀，患者住院需求增加。因此，探索脂肪庫與炎癥性腸病之間的分子聯(lián)系具有重要的意義。事實上，脂肪組織最近被認為是一種內(nèi)分泌器官，通過主動分泌脂肪因子。這些脂肪因子具有促炎或抗炎作用，可能與肥胖相關(guān)疾病的發(fā)病過程有關(guān)。

在脂肪基中，外泌體是近年來研究的熱點。外泌體最近被確認為細胞間通訊的重要介質(zhì)，通過傳遞封裝的貨物，如生物活性脂類、非編碼RNA、mRNA和蛋白質(zhì)。由于外泌體的表面蛋白結(jié)構(gòu)，它對受體細胞也表現(xiàn)出較高的靶特異性。所有這些都使外泌體成為細胞內(nèi)通訊，特別是器官間相互交流的重要中介。此外，外泌體還被認為是一種合理的藥物傳遞載體，有望用于疾病管理。

2020年4月，第四軍醫(yī)大學楊國棟、張健等研究者通過揭示內(nèi)臟脂肪來源的外泌體(VAT-Exos)的作用來探究高脂肪飲食是如何影響結(jié)腸炎的。而且，該機制被解碼并用于潛在的結(jié)腸炎預(yù)防和治療。

由于肥胖和高脂飲食對結(jié)腸炎的嚴重程度具有潛在的致病作用。因此，喂食高脂飼料(HFD) 4個月的雄性C57BL/6小鼠也會發(fā)生DSS誘導(dǎo)的結(jié)腸炎。與預(yù)期一致，高脂飼料喂養(yǎng)的小鼠體重明顯增加，糖耐量和胰島素敏感性明顯下降，結(jié)果表明高脂飼料確實加重了DSS小鼠結(jié)腸炎的嚴重程度。

高脂飼料可加重DSS小鼠結(jié)腸炎的嚴重程度

為評估高脂飼料是否通過肥胖加重了結(jié)腸炎的嚴重程度，作者主要關(guān)注VAT-Exos，因為內(nèi)臟脂肪被廣泛認為是有害脂肪，而脂肪組織被認為是血液中循環(huán)外泌體的主要來源之一。為了探索VAT-Exos是否能夠循環(huán)進入結(jié)腸，外泌體被標記為DiR。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，VAT-Exos在腸固有層積累，進一步研究發(fā)現(xiàn)高脂飼料喂食的小鼠VAT-Exos可加重結(jié)腸炎。

最后在機制方面，發(fā)現(xiàn)外泌體至少部分地通過轉(zhuǎn)移促炎miRNAs(如miR-155)來促進M1的分化。此外，外泌體介導(dǎo)的miR-155抑制劑的遞送可顯著預(yù)防DSS誘導(dǎo)的結(jié)腸炎?？傊撗芯拷沂玖朔逝秩绾渭又亟Y(jié)腸炎的外泌體途徑，并提出了一種基于外泌體的結(jié)腸炎干預(yù)策略。

研究示意圖

在高脂飼料誘導(dǎo)下，VAT-Exos轉(zhuǎn)化為促炎性表型且有效地循環(huán)進入結(jié)腸固有層，外泌體通過包裹的miR-155和可能的其他促炎miRNAs促進巨噬細胞M1極化。而負載miR-155抑制劑的VAT-Exos可通過誘導(dǎo)受體巨噬細胞的M2極化來緩解結(jié)腸炎。

文章來源：臨床與基礎(chǔ)研究