DEN+高膽固醇飲食促進NASH小鼠向HCC發(fā)展

HCC（肝細胞癌）是最常見的肝癌類型，其中有很大一部分是由NASH（非酒精性脂肪性肝炎）發(fā)展而來。膳食膽固醇可通過合成BA(膽汁酸)促進HCC發(fā)生。線粒體膽固醇主要通過STARD1（甾體合成急性調(diào)節(jié)蛋白1）進行調(diào)控，但其對HCC發(fā)展的作用尚不清楚。西班牙巴塞羅那生物醫(yī)學(xué)研究所發(fā)現(xiàn)了STARD1刺激膽汁酸產(chǎn)生，從而促進NASH向HCC發(fā)展。相關(guān)文獻發(fā)表于《Journal of Hepatology》。

1、NASH發(fā)展而來的HCC患者STARD1表達增加，BA水平異常

肝臟中STARD1基礎(chǔ)表達較低，但在NASH患者中STARD1表達上調(diào)，而在單純脂肪變性的受試者中無變化。與對照組相比，NASH驅(qū)動的HCC患者肝臟中STARD1基因轉(zhuǎn)錄水平和STARD1蛋白水平增加。肝切片免疫組化顯示STARD1染色增強，且肝臟游離膽固醇水平升高。同時HCC患者肝臟總BA水平增加2倍，這與CYP7A1、CYP8B1、CYP27A1、CYP7B1、CYP7A1、CYP27A1表達增加一致，表明BA合成的替代途徑被激活。

圖一：NASH驅(qū)動的HCC患者STARD1表達增加

2、高膽固醇飲食促進NASH小鼠向HCC發(fā)展，并誘導(dǎo)STARD1表達

該研究團隊通過高脂高膽固醇飼料結(jié)合DEN（二乙基亞硝胺）來誘導(dǎo)NASH小鼠模型，喂養(yǎng)24周后出現(xiàn)比單純高脂飼料結(jié)合DEN更嚴重的HCC，喂養(yǎng)32周后腫瘤數(shù)量和最大面積進一步增加。為了進一步確定膽固醇在NASH驅(qū)動HCC中的作用，研究團隊采用Ezetimibe（EZE）進行干預(yù)，EZE可阻止腸道吸收膽固醇，結(jié)果顯示EZE干預(yù)DEN+高脂高膽固醇飼料誘導(dǎo)的小鼠模型后，肝臟膽固醇、相關(guān)基因表達水平（Hmgcr 和 Hmgcs1）、肝纖維化程度等等均得到改善。由此進一步說明，膳食膽固醇可以促進NASH向HCC的發(fā)展。

圖二：DEN+高脂高膽固醇飼料誘導(dǎo)的NASH小鼠向HCC發(fā)展

3、肝細胞STARD1缺失可減弱NASH驅(qū)動的HCC

為了探討STARD1在NASH驅(qū)動HCC中的作用，研究團隊構(gòu)建了肝臟特異Stard1敲除小鼠(Stard1△Hep)。與對照組相比，Stard1△Hep小鼠肝臟Stard1表達顯著降低，腫瘤數(shù)量和最大面積顯著減少。同時血清Afp水平降低和參與纖維化（Col1a1和Acta2）和炎癥（Il6和Il1b）的基因表達降低，以及腫瘤標(biāo)記物（Afp、Cd44和Ly6d）水平降低。

4、STARD1過表達可以加劇NASH驅(qū)動的HCC

STARD1基因缺失可以抑制HCC的進展，如果STARD1過表達呢？在DEN+高脂高膽固醇飼料誘導(dǎo)的野生小鼠處死前5周注射攜帶Stard1 cDNA腺病毒來過表達Stard1（AD-Stard1）。與注射空白對照載體小鼠（AD-對照）相比，AD-Stard1組肝臟Stard1表達（mRNA和蛋白水平）增加15倍。在AD-Stard1組中，HCC標(biāo)志物（Afp、Yap）在腫瘤中的表達程度更高。此外，腫瘤標(biāo)志物（Afp、Yap、Golm1 或 Krt19）表達、炎癥相關(guān)和缺氧調(diào)節(jié)基因表達增強，AD-Stard1肝臟氧化應(yīng)激顯著高于AD-對照組。STARD1促腫瘤作用需要飲食中添加膽固醇，在DEN+常規(guī)飼料喂養(yǎng)的小鼠或單獨喂養(yǎng)膽固醇飼料24周的小鼠中，STARD1過表達不會導(dǎo)致HCC發(fā)生。總結(jié)來說，STARD1和膳食膽固醇協(xié)同促進HCC發(fā)展。

5、研究總結(jié)

NASH已經(jīng)成為HCC和肝移植的一大重要原因，而且其發(fā)病率還在逐年增加。由于對HCC發(fā)病機制認識不足，其有效治療受到限制。該研究揭示了NASH驅(qū)動HCC的新機制，闡明了STARD1在NASH驅(qū)動HCC中的關(guān)鍵作用，STARD1通過調(diào)控線粒體替代途徑中BAs的生成，刺激肝細胞多能性、自我更新以及炎癥從而促進NASH向HCC發(fā)展。

參考文獻：

Laura Conde de la Rosa, et al. STARD1 promotes NASH-driven HCC by sustaining the generation of bile acids through the alternative mitochondrial pathway. Journal of Hepatology.2021.https://doi.org/10.1016/j.jhep.2021.01.028.