飲食誘導(dǎo)的高膽固醇血癥促進(jìn)膀胱癌發(fā)展的新機(jī)制

9月3日，中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所黃銳敏團(tuán)隊(duì)、復(fù)旦大學(xué)嚴(yán)俊團(tuán)隊(duì)聯(lián)合南京大學(xué)附屬鼓樓醫(yī)院郭宏騫團(tuán)隊(duì)，在Cancer Research雜志上發(fā)表名為《Oxidized low-density lipoprotein links hypercholesterolemia and bladder cancer aggressiveness by promoting cancer stemness》的研究論文，揭示了高膽固醇血癥引起的氧化型低密度脂蛋白通過(guò)調(diào)控腫瘤細(xì)胞干性，進(jìn)而促進(jìn)膀胱癌的進(jìn)展的機(jī)制。

高膽固醇血癥（hypercholesterolemia）是一種由血漿中低密度脂蛋白膽固醇水平過(guò)度增加引發(fā)的常見代謝紊亂疾病。它被認(rèn)為是動(dòng)脈粥樣硬化、冠心病和缺血性心臟病等心血管疾病的主要危險(xiǎn)因素之一。

在此項(xiàng)研究中，研究人員利用兩種高膽固醇血癥小鼠模型（由高脂高膽固醇飼料誘導(dǎo)或敲除Ldlr基因），證實(shí)了血清中過(guò)量的膽固醇可增加膀胱癌小鼠移植瘤以及自發(fā)性膀胱癌的腫瘤干性，促進(jìn)膀胱癌的發(fā)展。而經(jīng)選擇性膽固醇吸收抑制劑依折麥布（Ezetimibe）處理的高膽固醇血癥荷瘤小鼠，其腫瘤干性顯著降低，腫瘤生長(zhǎng)明顯減緩，這提示攝入的膽固醇是促使膀胱癌惡性增高的原因。

基于此，科研團(tuán)隊(duì)分析了血清中膽固醇的主要組分，最后聚焦于ox-LDL。進(jìn)一步的受體驗(yàn)證和信號(hào)通路分析發(fā)現(xiàn)，ox-LDL可與膀胱癌細(xì)胞膜表面受體CD36結(jié)合，影響細(xì)胞內(nèi)JAK2-STAT3信號(hào)通路，進(jìn)而調(diào)控腫瘤細(xì)胞干性相關(guān)基因，促進(jìn)膀胱癌細(xì)胞增殖。在膀胱癌病患的臨床樣本中也證實(shí)了上述發(fā)現(xiàn)，即血液中過(guò)高的ox-LDL水平提示了膀胱癌病人的不良預(yù)后。

高膽固醇血癥引起腫瘤宏環(huán)境（tumor macroenvironment）中ox-LDL升高，通過(guò)CD36/JAK2/STAT3信號(hào)通路增加膀胱癌細(xì)胞干性。

該研究首次確立了高膽固醇血癥和膀胱癌的相關(guān)性，提出了ox-LDL可能成為膀胱癌進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)因子，揭示了高膽固醇血癥病患血清中的ox-LDL是一種外在系統(tǒng)性的調(diào)控腫瘤干性樣細(xì)胞的重要因子，為腫瘤宏環(huán)境(tumor macroenvironment)作用于腫瘤干性調(diào)控提供了一個(gè)有力例證。

研究中也提出了抑制膽固醇吸收、中和血清中ox-LDL或靶向CD36/JAK2/STAT3信號(hào)通路均有可能成為患有高膽固醇血癥的膀胱癌患者新型干預(yù)策略。